2013年2月11日在線(xiàn)出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology)上，發(fā)表了美國德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心的David E. Gerber博士和Joan H. Schiller博士的一篇述評文章，該文對維持化療在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)中的應用情況進(jìn)行了分析，文章部分摘譯如下。

　　盡管直至近期維持化療才被認定為晚期非小細胞肺癌的治療策略之一，但多年以來(lái)，該方法已在其他癌癥類(lèi)型，尤其在惡性血液病治療中得到了應用。維持化療在晚期NSCLC中的治療目的是，在結束一線(xiàn)鉑制劑聯(lián)合化療后，維持患者的臨床狀態(tài)。在繼續維持治療中，需對最初化療方案中的某一成分進(jìn)行繼續用藥，該成分或者是非鉑類(lèi)細胞毒性藥物，或者是分子靶向藥物。在轉化維持化療中，則需在完成一線(xiàn)化療后，立即引入一種無(wú)交叉抗性的新藥。盡管美國食品藥品管理局已批準進(jìn)行維持治療，并且該治療策略也得到了廣泛應用，但胸部腫瘤界仍對該治療策略的某些方面存在巨大爭議，包括臨床試驗終點(diǎn)及設計、二線(xiàn)化療用藥狀況、無(wú)化療緩解期的作用、生活質(zhì)量、經(jīng)濟因素及在該病條件下，PFS是否是一種有價(jià)值的治療目標等方面。

　　轉換維持治療方式可增加患者對無(wú)交叉抗性治療策略的有效接觸。盡管有時(shí)也稱(chēng)之為早期二線(xiàn)治療，但該稱(chēng)呼并不完全準確，因為二線(xiàn)治療意為，患者經(jīng)過(guò)一線(xiàn)治療后出現了進(jìn)展。二線(xiàn)治療用藥的廣泛性及在某些情況下的低比例，歸因于體能狀態(tài)、臨床及影像學(xué)隨訪(fǎng)頻率及性質(zhì)、當地臨床實(shí)踐方式的變化，以及妨礙進(jìn)一步治療的臨床急性功能下降可能。通過(guò)轉換維持治療，可以對較高比例，通常高于90%的患者進(jìn)行有效藥物持續性給藥。轉換維持治療也可降低化療抗性。因此，需要通過(guò)無(wú)交叉抗性的序貫治療方案達到最大的抗癌效果。不僅血管表皮生長(cháng)因子或VEGFR受體靶向藥物具有抑制血管形成的作用，節律化療也可具有同樣功效。在節律化療方案中，細胞毒藥物以較低劑量、間隔較頻繁的(如每周進(jìn)行紫杉醇給藥)方式進(jìn)行給藥。節律化療也可通過(guò)調節T細胞從而放大抗癌療效。

　　在考察晚期NSCLC治療時(shí)間的最初研究中，研究者對延長(cháng)一線(xiàn)鉑制劑聯(lián)合化療方案的作用進(jìn)行了考察。此類(lèi)試驗在治療方案以及常規和延長(cháng)用藥組中給藥周期數目方面存在不同。多數研究對3或4周期一線(xiàn)化療方案與6個(gè)周期的一項化療方案進(jìn)行了對比，僅有一項試驗對繼續治療直至出現進(jìn)展的方案進(jìn)行了評價(jià)。除一項以摘要形式發(fā)表的近期研究外，相關(guān)研究的兩個(gè)治療組均在較短的化療時(shí)間內取得相近的OS，以及較低的毒性較低，此外，患者可在較短的化療時(shí)間內取得相當或較好的生活質(zhì)量。業(yè)已通過(guò)非鉑類(lèi)細胞毒藥物或分子靶向治療，如VEGF及EGFR抑制劑進(jìn)行繼續維持治療策略。迄今為止，在其他繼續維持治療臨床試驗中尚未取得OS獲益，這可能是因為招募患者體能狀態(tài)較差，以及臨床試驗設計原因造成。此類(lèi)研究將PFS設為主要終點(diǎn)，因此不能對OS差異進(jìn)行考察。在通過(guò)靶向藥物進(jìn)行繼續維持治療效果方面，尚沒(méi)有臨床試驗晚期針對晚期NSCLC給出直接證據。

　　某些臨床III期試驗通過(guò)采用轉換維持治療方式，對長(cháng)春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇及培美曲塞等細胞毒藥物進(jìn)行了評價(jià)。此類(lèi)臨床試驗的不同點(diǎn)有，患者群體、隨機分配的資格性、隨機分配后對照組，以及在出現進(jìn)展時(shí)的治療限制及相關(guān)建議。與之相反，近期通過(guò)多西紫杉醇及培美曲塞進(jìn)行的轉換維持治療臨床試驗已經(jīng)取得了比較積極的結果。此外，在通過(guò)靶向藥物進(jìn)行轉換維持治療策略方面，也進(jìn)行了眾多臨床III期試驗。其中包括了三項針對EGFR抑制劑厄洛替尼的臨床研究，以及三項針對EGFR抑制劑吉非替尼的臨床研究。在目前針對維持治療進(jìn)行的臨床試驗中，研究者對新技術(shù)及現有藥物的最佳給藥方式進(jìn)行了考察。免疫治療可能對誘導后化療尤為適合。鑒于單獨臨床試驗中發(fā)現的維持化療生存獲益整體有限，近年來(lái)進(jìn)行了大量的薈萃分析。

　　近年來(lái)，由于生存獲益有限、存在附加毒性、經(jīng)濟因素以及生活質(zhì)量等問(wèn)題，維持化療的概念一直存在爭議。因此，引起了研究者通過(guò)這種不斷演化的治療方式，對鑒別出可能取得最大獲益患者的興趣。鑒于某些研究發(fā)現，通過(guò)維持化療取得的生存差異，僅限于在出現進(jìn)展時(shí)未接受二線(xiàn)治療的患者，因此部分研究者認為，與接受二線(xiàn)治療相關(guān)的患者及病情特征可能對維持治療策略患者篩選進(jìn)行指導。最后，正如在其他章節中提到的相關(guān)藥物臨床試驗顯示，腫瘤組織學(xué)及分子特征可對通過(guò)培美曲塞及EGFR抑制劑進(jìn)行維持治療的獲益情況進(jìn)行預測。

　　維持化療獲益相關(guān)預測因素

　　在評價(jià)維持化療臨床試驗對患者生活質(zhì)量影響方面，需將此類(lèi)研究置于晚期NSCLC治療的整個(gè)背景下。業(yè)已證明，與單純通過(guò)支持性治療相比，根據未治療或病情進(jìn)展的自然史，在確診后開(kāi)展一線(xiàn)化療的方案，以及在出現病情進(jìn)展后進(jìn)行二線(xiàn)化療的方案，均可減少患者癥狀，改善生活治療。與之相反，對于病情得到穩定或者出現緩解的晚期NSCLC患者，在接受一線(xiàn)化療方案治療后，可使疾病相關(guān)癥狀達到一段時(shí)期的控制，并可從之前的治療中得到恢復。通過(guò)密切的臨床及影像學(xué)監測，可在患者出現臨床惡化前，對病情進(jìn)展進(jìn)行經(jīng)常性的檢測和確定。盡管從停止治療到出現病情進(jìn)展之間的平均時(shí)長(cháng)小于4個(gè)月，但是，仍有10%至20%患者的間隔超過(guò)6個(gè)月。目前，仍沒(méi)有相關(guān)臨床試驗可以證明，、通過(guò)維持治療患者的整體生活質(zhì)量顯著(zhù)優(yōu)于觀(guān)察組患者。盡管如此，有數項研究已經(jīng)證明，患者的整體生活質(zhì)量并未惡化，這表明，與聯(lián)合化療方案延長(cháng)治療相比，細胞毒性藥物單藥或生物藥物延長(cháng)給藥具有良好的毒性特征。

　　隨著(zhù)治療費用的增加越來(lái)越受到來(lái)自公眾及政治方面的注意，在晚期NSCLC維持化療的經(jīng)濟因素影響方面，也進(jìn)行了大量的成本效益分析。盡管近年來(lái)，在胸部腫瘤界在維持化療方面存在較大爭議，但從患者視角對這種治療模式衍化進(jìn)行的相關(guān)考察甚少。鑒于相關(guān)開(kāi)支及毒性問(wèn)題，是否應對晚期NSCLC患者進(jìn)行維持治療，尤其是在僅觀(guān)察發(fā)現有PFS獲益，而無(wú)生存獲益的情況下？假定存在無(wú)OS改善的PFS改善現象，在患者接受的前提下，進(jìn)行其他治療也無(wú)關(guān)緊要。在沒(méi)有顯著(zhù)生存優(yōu)勢或癥狀改善差別的情況下，可能難以對延長(cháng)治療而非推遲治療的方式進(jìn)行證明，因此不會(huì )給予患者所謂的“化療假期”。盡管如此，許多計劃在病情進(jìn)展時(shí)進(jìn)行進(jìn)一步化療的患者不愿意接受該方式。因此，尚存在對方法改進(jìn)的持續需求，以對最可能從中受益的患者進(jìn)行鑒別。

　　為什么某些轉化維持治療試驗取得了PFS及生存獲益，而其他試驗僅取得PFS獲益？這種結果可能反映出維持治療藥物在某些情況下的有效療效，這些療效不足以轉化為生存獲益。其他解釋包括，可能發(fā)現的PFS獲益可能是一個(gè)假陽(yáng)性結果(因評價(jià)的偏倚性或失訪(fǎng)偏倚造成)，或某些藥物可能會(huì )導致腫瘤發(fā)生變化，使其表現得更具侵襲性，這抵消了前期病情進(jìn)展過(guò)程中的延遲時(shí)間。這些考慮因素可能更適用于繼續維持治療方式。在近期發(fā)表的PARAMOUNT臨床試驗中，患者在接受4個(gè)周期的順鉑-培美曲塞治療后，被隨機分配接受培美曲塞或安慰劑治療，該研究首次在繼續維持治療中發(fā)現取得OS獲益。盡管如此，該治療方式仍存在疑點(diǎn)。對照組患者(通過(guò)含培美曲塞化療方案，全部患者最初取得了病情持續消退或穩定)，僅有4%的患者在出現病情進(jìn)展時(shí)接受了培美曲塞治療。因此，尚不清楚在經(jīng)過(guò)無(wú)治療期后，再次給藥是否可能也會(huì )取得臨床獲益，同時(shí)達到降低繼續治療的開(kāi)支和毒性的目的。結合EGFR抑制劑吉非替尼及厄洛替尼后，此類(lèi)方式的前景良好。

　　很明顯，維持化療并不適用于全部患者亞群。遺憾的是，由于病情進(jìn)展或治療相關(guān)毒性，在開(kāi)始接受一線(xiàn)化療時(shí)，較大比例的患者(占臨床試驗的35%至65%)不適于接受維持治療。對于某些前景不錯的藥物，如培美曲塞及貝伐單抗，多達30%的鱗狀NSCLC患者并不適用。此外，在腎功能不全(肌酐清除率<45 mL/min)的情況下，也不能進(jìn)行培美曲塞給藥，而在接受化療的晚期NSCLC患者中，約有10%(其中有20%≥65歲)的患者存在這種臨床癥狀。重要一點(diǎn)的是，在接受一線(xiàn)化療后，部分比例不定而有時(shí)比例較大的患者病情得到了控制，因此他們不愿再接受二線(xiàn)治療，對于此類(lèi)患者相關(guān)維持治療的臨床試驗也給予了關(guān)注。另外一個(gè)可改善晚期NSCLC患者臨床預后的途徑是，對此類(lèi)患者的臨床及影像監測加以改進(jìn)，以增加患者二線(xiàn)治療的用藥可能。

　　總之，繼續維持化療和轉換維持化療都具有良好的毒性特征，可延長(cháng)患者PFS，并可在某些情況下取得OS獲益。然而，隨著(zhù)當前對治療開(kāi)支和治療質(zhì)量的重視逐步增加，經(jīng)濟因素及生活質(zhì)量仍是一個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題。要達到為廣大患者、醫師及治療支付者所接受的目的，維持治療需要滿(mǎn)足便捷、耐受性良好、性?xún)r(jià)比高并且可以延長(cháng)患者OS等要求。